Tümör hücrelerinin yüksek enerjili x-ışınları ile öldürülmesi işlemidir. Bu tedavi, radyasyon onkoloğu tarafından uygulanır. Genellikle ayaktan uygulanan bir tedavi yöntemidir ve her uygulama “seans” olarak adlandırılır. Radyoterapinin uygulandığı bölgeye göre farklı yan etkileri görülebilir. Halsizlik, bulantı, cilt reaksiyonları, bağırsak hareketlerinde değişiklikler sık görülen yan etkilerdir. Deneyimli bir radyasyon onkoloğu tarafından yapılmadığı takdirde dermatit denen basit cilt reaksiyonlarının ötesinde ciddi yanıklara neden olabilen bir tedavi yöntemidir. Radyoterapi, tümöral hücreleri öldürmenin yanı sıra kemik dokusu üzerinde de radyasyon nekrozu denen etkiye sahiptir ve uzun dönemde ışınlanan bölgede kırıklara yol açabilir. Çocuklardaki fiz hattı adı verilen büyüme plakları, radyoterapiden son derece olumsuz etkilenir ve bu nedenle mümkün olduğunca bu bölgelerin ışınlanmasından kaçınılır. Üreme organlarının komşuluğundaki bölgeler ışınlanacaksa gerekli cerrahi tedbirler alınmalıdır. Radyoterapinin uzun vadede ikincil sarkomlara yol açabildiği de akılda tutulmalıdır.

Tüm tehlikeli yönlerine rağmen radyoterapi, uzuv koruyucu cerrahinin çok önemli bir tamamlayıcısıdır. Ewing Sarkomu, radyoterapiye özellikle çok duyarlı olan bir tümör cinsidir. Klasik bilgilere göre osteosarkom radyoterapiye duyarsızdır. Ancak osteosarkom nükslerinde veya geniş sınırlarla rezeksiyon yapıldığı takdirde uzvu korumanın mümkün olmadığı bazı durumlarda, tümörü küçültmek, tümör küçülmüyorsa dahi marjinal sınırlarda kalırken sınır güvenliği sağlamak amacıyla kullanılabilir. Tümörün tamamen çıkarılamaz olduğu durumlarda da ağrı ve basıya bağlı şikayetleri ortadan kaldırarak geçici bir rahatlama (palyasyon) sağlamak amacıyla radyoterapi uygulanabilir. Yumuşak doku sarkomlarında da cerrahi öncesinde radyoterapi uygulaması ile sınır emniyeti arttırılabilir. Yara problemi ve ameliyat bölgesinde sıvı toplanması gibi bazı komplikasyonların görülme sıklığını arttırmakla beraber onkolojik kontrol açısından tercih edilmesi gereken bir yöntemdir.

Radyoterapi, sarkom tedavisinde çok önemli bir silah olmakla beraber, yanlış veya yetersiz bir cerrahi tedaviyi telafi edemeyeceği unutulmamalıdır.